L’affaire des médicaments neuroleptiques : 50 ans d’observations à faire plus de mal que de bien

Résumé

Bien que le standard de soin dans les pays développés soit de maintenir les patients schizophrènes sous neuroleptiques en continu, cette pratique n’est pas soutenue par 50 ans de recherches sur les médicaments. Une revue critique de la littérature révèle que ce paradigme de soin aggrave le pronostic à long terme, au moins sur l’ensemble, et que 40 % ou plus de tous les patients schizophrènes seraient beaucoup mieux s’il n’avait pas été ainsi médicamenté. La santé basée sur des preuves exigerait un usage sélectif des neuroleptiques, basée sur deux principes : a) pas de neuroleptisation immédiate des patients faisant leur première crise psychotique, b) tout patient stabilisé par neuroleptiques devrait se voir offrir l’opportunité d’un sevrage progressif. Ce modèle devrait augmenter significativement le taux de rétablissement et diminuer le pourcentage de patients qui deviennent des malades chroniques.

Introduction

Le standard de soin actuel de la schizophrénie exige que les patients soient maintenus indéfiniment sous médicaments neuroleptiques. La justification de cette pratique tient de recherches montrant que ces médicaments sont efficaces dans le traitement des symptômes psychotiques aiguës et dans la prévention de la rechute [1, 2]. Des historiens affirment également que l’introduction de neuroleptiques dans les années 1950 a permis de vider les hôpitaux psychiatriques, et que c’est une preuve supplémentaire des mérites de ces médicaments [3]. Cependant, les sorties définitives des patients schizophrènes demeurent rares, et pourraient ne pas être meilleures que celles qu’elles étaient il y a 100 ans lorsque les traitements à la mode étaient la cure thermale et l’air frais [4-7].

Il y a un paradoxe évident dans les observations de recherche. L’efficacité des neuroleptiques semble être bien établie, mais il y a un manque flagrant de preuves montrant que ces médicaments ont améliorées la vie des patients à long terme. Ce paradoxe a récemment été illustré dans un éditorial inhabituel de Eur. Psychiatry, qui a posé cette question : « Après cinquante ans de neuroleptiques, sommes-nous en mesure de répondre à cette simple question : les neuroleptiques sont-ils efficaces dans le traitement de la schizophrénie ? » [8] Un examen attentif de la littérature scientifique fournit une réponse surprenante. Si on s’en tient aux preuves, on peut montrer que la norme actuelle de soins – le traitement par médication continue pour tous les patients diagnostiqués de la sorte – fait plus mal que de bien.

Les neuroleptiques ont-ils permis la déinstitutionnalisation ?

La croyance selon laquelle l’introduction de la chlorpromazine, commercialisé aux États-Unis sous le nom de Thorazine, a permis de vider les hôpitaux publics découle d’une recherche effectuée par Brill et Patton. Dans les années 1960, ils ont signalé que le nombre de patients dans les hôpitaux psychiatriques publics aux États-Unis avait diminué de 558 600 patients en 1955 à 528 800 en 1961. Bien qu’ils ne comparent pas les taux de sortie pour les patients traités par neuroleptiques par rapport aux patients traités par placebo, ils concluent néanmoins que les neuroleptiques doivent avoir joué un rôle dans le déclin, car il a coïncidé avec leur introduction. Le fait que les deux se sont produits en même temps a été considéré comme la preuve ultime [9, 10].

Néanmoins, il y a une évidente confusion de causes. Dans les années 1950, le Conseil des gouvernements des États des États-Unis a exhorté le gouvernement fédéral à partager le fardeau financier des soins pour les malades mentaux, et a proposé que « le nombre d’établissements ouverts devait être augmenté et que d’autres ressources communautaires devait être développés pour prendre soin des personnes ayant besoin d’aide, mais pas d’hospitalisation » [11, 12]. Dans le cadre de ce programme, les États ont commencé à développer des initiatives de soins communautaires, canalisant les malades mentaux dans des établissements à mi-chemin entre des maisons de soins et des habitations plus conventionnelles. Ce changement dans la politique sociale pourrait facilement être responsables de la légère baisse du nombre de patients observé par Brill et Patton.

Bien plus, il y a un État qui a comparé le taux de sortie de patients schizophrènes traités avec et sans médicaments, et ses résultats ne concordent pas avec les prétentions historiques faites pour les neuroleptiques. Dans une étude portant sur 1413 hommes schizophrènes admis dans les hôpitaux psychiatriques de Californie et ayant fait leur premier épisode psychotique en 1956-1957, les chercheurs ont constaté que « les patients traités avec des médicaments ont tendance à avoir les périodes d’hospitalisation plus longues… En outre, les hôpitaux, dans lesquels un pourcentage plus élevé de patients schizophrènes en première admission sont traités avec ces médicaments, ont tendance à avoir un taux de rétention un peu plus élevé que l’ensemble des hôpitaux ». Bref, les enquêteurs de Californie ont déterminé que les neuroleptiques, loin de retourner rapidement les patients à la communauté, avaient plutôt empêché leur rétablissement [13].

La vrai période de désinstitutionnalisation aux États-Unis commence en 1963 et se termine à la fin des années 1970, l’exode des patients étant conduite par des mesures fiscales et sociales. En 1963, le gouvernement fédéral a commencé à récupérer quelques-uns des coûts psychiatriques en dehors des hôpitaux, et deux ans plus tard, Medicare et Medicaid augmentait le financement fédéral pour les soins des malades mentaux à condition que ceux-ci ne soient pas hébergés dans un hôpital public. Naturellement, les États ont répondu en sortant massivement leurs patients d’hôpital vers des maisons de soin privés et des refuges. En 1972, un amendement à la loi de la sécurité sociale a autorisé le payement des indemnités d’invalidité directement aux malades mentaux, accélérant ainsi le transfert des patients des hôpitaux publiques vers les institutions privées. En raison de ces changements de politique fiscale, le nombre de patients dans les hôpitaux psychiatriques d’état a chuté de 504 600 à 153 544 sur une période de 15 ans (1963 à 1978) [14].

La preuve d’efficacité : l’essai crucial de NIMH

L’étude qui est encore citée aujourd’hui comme preuve de l’efficacité des neuroleptiques pour arrêter les épisodes aigus de schizophrénie était un essai sur 344 patients mené par l’Institut national de la santé mentale (NIMH) dans neuf hôpitaux au début des années 1960. Au bout de six semaines, 75 % des patients traités avec le médicament ont été « beaucoup améliorés » ou « très nettement améliorés » par rapport aux 23 % de patients du groupe placebo. Les chercheurs ont conclu que les neuroleptiques ne doivent plus être considérés comme de simples « tranquillisants », mais comme des « agents antischizophréniques ». Une panacée avait apparemment été trouvée pour cette maladie dévastatrice [1].

Néanmoins, trois ans plus tard, les chercheurs du NIMH ont rapporté de nouvelles données sur ces patients suivis pendant un an supplémentaire. À leur grande surprise, ils ont constaté que « les patients qui ont reçu le placebo étaient moins susceptibles d’être réadmises que ceux qui ont reçu l’une des trois phénothiazines actifs » [15]. Ce résultat a soulevé une inquiétante possibilité : alors que ces médicaments sont efficaces à court terme, peut-être qu’ils rendent les gens plus vulnérables biologiquement à la psychose sur le long terme, ce qui explique les taux de réhospitalisation plus élevés dès la fin de la première année.

Les études de NIMH sur le sevrage

Dans la foulée de ce rapport inquiétant, NIMH a mené deux études sur le sevrage. Dans chacune, les taux de rechute augmentent en corrélation avec la dose de neuroleptique prise avant le sevrage. Dans les deux essais, 7 % seulement des patients qui étaient sous placebo rechutent au cours des six mois suivants. 23 % des patients qui prenaient moins de 300 mg de chlorpromazine quotidiennement rechutent après le sevrage ; le taux grimpe à 54 % pour ceux recevant 300-500 mg et à 65 % pour ceux recevant plus 500 mg. Les chercheurs concluent : « La rechute est corrélée de façon significative à la dose du médicament tranquillisant avant que le patient soit mis sous le placebo – plus la dose est élevée, plus la probabilité de rechute est grande » [16].

Une fois de plus, les résultats suggèrent que les neuroleptiques ont augmenté la vulnérabilité biologique des patients à la psychose. D’autres recherches étayent ce soupçon. Même lorsque les patients prennent leurs médicaments de manière fiable, la rechute est courante, et les chercheurs ont rapporté en 1976 qu’il est apparu que « la rechute pendant l’administration du médicament est plus grave et plus sévère que lorsqu’aucun médicament n’est donné » [17]. Une étude rétrospective de Bockoven a également montré que les médicaments rendaient les patients chroniquement malades. Il a démontré qu’en 1947, 45 % des patients traités selon un modèle progressiste à l’hôpital de Boston Psychopathic n’avaient pas eu de rechute dans les cinq ans suivant leur sortie, et que 76 % vivaient avec succès dans la communauté à la fin de cette période de suivi. En revanche, en 1967, seuls 31 % des patients traités aux neuroleptiques dans un centre de santé communautaire sont restés sans rechute au cours des cinq prochaines années, et en tant que groupe, ils étaient beaucoup plus « dépendants socialement » – sur le plan social et sur d’autres plans – que ceux de la cohorte de 1947 [18].

Le traitement médicamenteux versus les formes expérimentales de soins

Avec l’accroissement de la polémique sur les mérites des neuroleptiques, le NIMH a réexaminé la question de savoir si les patients schizophrènes nouvellement admis pourraient être traitées avec succès sans médicaments. Il y eut trois études NIMH financées et menées dans les années 1970 qui ont examiné cette possibilité, et dans chaque cas, les patients nouvellement admis traités sans médicaments allaient mieux que ceux traités de manière conventionnelle¹.

En 1977, Carpenter a signalé que seulement 35 % des patients non médicamentés dans son étude rechutait un an après la sortie, comparativement aux 45 % de ceux traités avec des neuroleptiques. Les patients non-médicamentés ont également moins souffert de dépression, d’émoussement des émotions, ou de ralentissement psychomoteur [20]. Un an plus tard, Rappaport et al. [21] ont rapporté que dans un essai de 80 jeunes hommes schizophrènes admis dans un hôpital de l’État, seulement 27 % des patients traités sans neuroleptiques rechutent dans les trois ans suivant la sortie, par rapport aux 62 % du groupe médicamenté. La dernière étude provenait de Mosher, directeur de la recherche sur la schizophrénie au NIMH. En 1979, il a rapporté que sur une période de deux ans, les patients qui ont été traités sans neuroleptiques par des non-professionnels dans une maison expérimentale avaient des taux de rechute inférieurs au groupe contrôle traité avec des médicaments dans un hôpital. Comme dans les autres études, Mosher indique que le groupe des patients traités sans médicaments fonctionnaient mieux que celui des patients qui en prenaient [22, 23]

Les trois études sont toutes arrivées à la même conclusion : l’exposition aux neuroleptiques a augmenté l’incidence à long terme de la rechute. Le groupe de Carpenter a ainsi posé l’énigme :

« Il ne fait aucun doute que, une fois les patients placés sous médication, ils sont moins vulnérables à une rechute s’ils sont maintenus sous neuroleptiques. Mais que se serait-il passé si ces patients n’avaient jamais été traités avec ces médicaments pour commencer ?… Nous élevons la possibilité que les médicaments neuroleptiques peuvent rendre certains patients schizophrènes plus vulnérables à une rechute par rapport au cours naturel de leur maladie [20]. »

Dans les années 1970, deux médecins de l’Université McGill à Montréal, Guy Chouinard et Barry Jones, ont proposé une explication biologique pour expliquer pourquoi il en était ainsi. Le cerveau réagit aux neuroleptiques – qui bloquent 70-90 % de tous les récepteurs de la dopamine D2 dans le cerveau – comme s’il s’agissait d’une agression pathologique. Pour compenser, les cellules dopaminergiques cérébrales augmentent la densité de leurs récepteurs D2 de 30 % ou plus. Le cerveau est maintenant « hypersensibles » à la dopamine, alors que ce neurotransmetteur est suspecté d’être un médiateur de la psychose. La personne est devenue biologiquement plus vulnérables à la psychose et est particulièrement exposée à un risque élevé de rechute sévère si elle cesse brusquement de prendre les médicaments. Les deux chercheurs canadiens concluent :

Les neuroleptiques peuvent produire une hypersensibilité à la dopamine qui conduit à la fois à la dyskinésie tardive et aux symptômes psychotiques. Une conséquence est que la tendance à la rechute psychotique des patients qui ont développé cette hypersensibilité n’est pas seulement déterminé par le cours normal de la maladie… la nécessité d’un traitement neuroleptique continue peut lui-même être d’origine médicamenteuse [24, 25].

Ensemble, les diverses études peignent un tableau convaincant de la façon dont les neuroleptiques diffèrent le rétablissement des malades. La rétrospective de Bockoven et les autres expériences suggèrent toutes que avec peu ou pas d’exposition aux neuroleptiques, au moins 40 % des personnes qui ont souffert d’un épisode psychotique et ont été diagnostiqués schizophrènes ne rechutent pas après avoir quitté l’hôpital, et peut-être 65 % iront assez bien sur le long terme. Cependant, une fois que les patients ayant eu un premier épisode psychotique aient été mis sous neuroleptiques, un sort différent les attend. Leurs cerveaux subissent des changements induits par les médicaments qui vont accroître leur vulnérabilité biologique à la psychose, et cela augmente la probabilité qu’ils deviennent des malades chroniques.

Les études de l’Organisation Mondiale de la Santé

En 1969, l’Organisation mondiale de la Santé a lancé une étude pour comparer les résultats thérapeutiques du traitement de la schizophrénie dans les pays « développés » et « sous-développés ». Une fois de plus, les résultats ont été surprenants. Les patients des trois pays pauvres étudiés – Inde, Nigeria et Colombie – allaient considérablement mieux après deux et cinq ans de suivis que les patients des États-Unis et des quatre autres pays développés. Les patients étaient plus susceptibles d’être entièrement rétablis et de bien se comporter en société – « un exceptionnel recouvrement des capacités sociales caractérisent ces patients », écrivirent les chercheurs de l’OMS – et seule une petite minorité est devenue malades chroniques. Après cinq ans, environ 64 % des patients dans les pays pauvres étaient asymptomatiques et allaient bien. En revanche, seulement 18 % des patients des pays riches étaient dans cette catégorie. La différence de résultats était telle que les chercheurs ont conclu que vivre dans un pays développé était un « indicateur clé » pour savoir si un patient schizophrène se rétablirait jamais pleinement [26].

Ces résultats naturellement piquaient les psychiatres aux États-Unis et dans d’autres pays riches. Face à ces résultats lamentables, beaucoup ont fait valoir que l’étude de l’OMS était erronée et qu’un certain nombre de patients dans les pays pauvres ne devaient pas être réellement schizophrènes mais seulement atteints d’une forme bénigne de psychose. Pour contrer ces arguments, l’OMS a mené une étude qui a comparé les résultats thérapeutiques sur deux ans dans 10 pays, et elle a porté sur des schizophrènes nouvellement internés, tous diagnostiqués selon des critères occidentaux. Les résultats ont été les mêmes. « Les résultats selon lesquels on doit s’attendre à un meilleur pronostic dans les pays en développement ont été confirmés », écrivirent les chercheurs. Dans les pays pauvres, 63 % des schizophrènes avait de bons résultats. Seulement un peu plus d’un tiers est devenu une maladie chronique. Dans les pays riches, le rapport des bons à mauvais résultats était presque exactement inverse. Seulement 37 % ont eu de bons résultats, et les patients restants n’ont pas obtenu des résultats thérapeutiques aussi bons [27].

Les enquêteurs de l’OMS n’ont pas révélé la cause de la forte disparité dans ces résultats. Cependant, ils notent qu’il y avait une différence dans les soins médicaux qui étaient fournis. Les médecins dans les pays pauvres ne disposent généralement pas de neuroleptiques, alors que les médecins dans les pays riches en ont. Dans les pays pauvres, seulement 16 % des patients étaient maintenus sous neuroleptiques. Dans les pays développés, 61 % des patients étaient gardés sous de tels médicaments.

Une fois de plus, les résultats de recherche racontent la même histoire. Dans les études de l’OMS, il y avait une corrélation entre l’utilisation des médicaments sur une base continue et de piètres résultats à long terme.

Études IRM

Alors que la plupart des chercheurs ont utilisé l’IRM pour enquêter sur les causes possibles de la schizophrénie, un petit nombre a utilisé cette technologie pour étudier les effets des neuroleptiques sur le cerveau. Ces enquêteurs ont constaté que les médicaments provoquent une atrophie du cortex cérébral et un élargissement de ganglions de la base [28-30]. De plus, les chercheurs de l’Université de Pennsylvanie ont rapporté en 1998 que l’élargissement induit par le médicament des ganglions de la base est « associée à une plus grande sévérité des symptômes à la fois négatifs et positifs » [31]. En d’autres termes, ils ont constaté que les médicaments provoquent des changements dans le cerveau associés à une aggravation des symptômes que ces médicaments sont censés atténuer.

Études sur la rechute

Comme indiqué précédemment, la preuve de l’efficacité des neuroleptiques est en fait double. Tout d’abord, l’essai NIMH dans les années 1960 a révélé que les neuroleptiques sont plus efficaces que le placebo dans la réduction des épisodes aigus de psychose. Ensuite, on a prétendu que ces médicaments étaient capables de prévenir la rechute. En 1995, Gilbert a examiné 66 études de rechute, impliquant 4365 patients, et résumait : 53 % des patients sevrés des neuroleptiques rechutent dans les 10 mois, contre 16 % de ceux maintenus sous neuroleptiques. « L’efficacité de ces médicaments dans la réduction du risque de rechute psychotique est bien documenté » écrit-elle [2].

À première vue, cette conclusion semble contredire les recherches montrant que les médicaments fabriquent des patients souffrant de maladies chroniques. Il y a une réponse à ce casse-tête cependant, et il est un révélateur. Les études menées par Rappaport, Mosher et Carpenter ont impliqués des patients qui, au début de l’expérience, n’étaient pas sous neuroleptiques, et ont ensuite été traitées soit avec un placebo soit avec un neuroleptique. Et dans ces études, les taux de rechute étaient plus faibles pour le groupe placebo. En revanche, les 66 études examinées par Gilbert étaient des études de sevrage. Dans les études qu’elle a analysées, les patients qui avaient été stabilisés par les neuroleptiques ont été répartis en deux cohortes : ceux qui continueraient à prendre les médicaments et les autres qui arrêteraient, et ces études ont démontré de manière fiable que les gens sevrés aux neuroleptiques étaient d’avantage susceptibles de redevenir malades.

Ainsi, la littérature suggère que les taux de rechute se répartissent en trois groupes : le plus bas pour ceux qui n’ont jamais pris de neuroleptiques, puis ceux qui prennent les médicaments de façon continue, enfin ceux qui sont sevrés des neuroleptiques. Pourtant, même cette image est trompeuse.

Tout d’abord, pour la plupart, les études sur le sevrage ont été menées dans un groupe restreint de personnes qui avaient une « bonne réponse » aux neuroleptiques, plutôt que dans la population générale des patients. Dans le monde réel, jusqu’à 30 % des patients hospitalisés ne répondent pas aux neuroleptiques. Parmi ceux qui répondent au traitement et sortent de l’hôpital (70 %), plus d’un tiers rechute dans le 12 prochains mois et doivent être réadmis (23 %), même s’ils prennent leurs médicaments de façon fiable. Ainsi, moins de 50 % des personnes qui souffrent d’un désordre schizophrénique répondent aux neuroleptiques classiques et restent sans rechute aussi longtemps que un an ; mais les études de rechute, dans une large mesure, ont été menées sur le groupe des patients qui ont une bonne réponse thérapeutique aux neuroleptiques. En 1998, Hogarty a souligné comment cette conception d’étude a conduit à une compréhension erronée des vrais taux de rechute avec les neuroleptiques : « Une réévaluation de la littérature suggère un taux de rechute de 40 % après un an, avec un taux sensiblement plus élevé chez les patients qui vivent dans des environnements stressants, plutôt que les premières estimations de 16 % »[32].

Dans le même temps, les études de rechute ont été conçus d’une manière qui exagéraient le risque de rechute dans les groupes de patients sevrés. En réponse à Gilbert, Baldessarini a réanalysé les mêmes 66 études, seulement il a divisé la cohorte des patients sevrés en un groupe « sevrage brutal » et un autre « sevrage progressif ». Il a déterminé que le taux de rechute dans le groupe de sevrage brutal était trois fois plus élevé que dans le groupe de sevrage progressif [33]. En d’autres termes, c’était l’arrêt brutal qui avait causé l’accroissement du risque de rechute. En effet, dans une autre revue de la littérature du risque de rechute, Baldessarini a constaté que seul un tiers des patients atteints de schizophrénie qui ont été sevrés progressivement rechutaient dans les six mois, et que ceux qui ont atteint le stade de six mois sans retomber malade avaient de bonne chance de rester ainsi indéfiniment. « Le risque de rechute tardif est remarquablement limité » conclut-il [34].

Les études sur la rechute sont cités à l’appui d’un paradigme de soins qui met l’accent sur la thérapie médicamenteuse continue pour les patients atteints de schizophrénie. Mais après examen, une nouvelle image apparaît. Le taux de rechute pendant la première année pour les patients du monde réel maintenu sous neuroleptiques est de 40 %, tandis que le taux pour les patients progressivement sevrés des médicaments est de 33 %. Ainsi, une fois que la mauvaise conception de l’essai est éliminée, la preuve de l’efficacité de la médication continue disparaît. Dans le même temps, la preuve semble montrer que la majorité des patients – les deux tiers dans les études de sevrage progressif – peut très bien vivre sans médicament.

Faire plus de mal que de bien

Bien que cet examen des neuroleptiques puisse paraître surprenant, les résultats de la recherche sont en fait assez cohérents. L’étude cruciale de la NIMH dans les années 1960 a constaté que les médicaments avaient un avantage à court terme, mais qu’à long terme, les patients sous neuroleptiques avaient des taux de rechute plus élevés. De même, dans son étude rétrospective, Bockoven a constaté que les patients traités avec des neuroleptiques étaient plus susceptibles de devenir des malades chroniques. Les expériences menées par Carpenter, Mosher et Rappaport ont toutes montré des taux plus élevés de rechute pour les patients traités avec des neuroleptiques, et, en 1979, des chercheurs canadiens ont mis sur pied une explication biologique pour expliquer pourquoi cela était ainsi. L’Organisation Mondiale de la Santé a signalé des taux de rétablissement plus élevés dans les pays pauvres où les patients ne sont pas entretenus régulièrement sous neuroleptiques. Enfin, les études IRM par des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie ont confirmé le problème de la chronicité induite par le médicament d’une manière convaincante. Le traitement par neuroleptique a provoqué un changement pathologique dans le cerveau associé à une aggravation des symptômes – ce qui est un exemple convaincant de cause à effet.

Ainsi, il y a une accumulation de preuves montrant que les neuroleptiques classiques, sur le long terme, augmentent la probabilité qu’une personne devienne malade chronique. Ce résultat est particulièrement problématique lorsque l’on considère que les médicaments provoquent également une large gamme d’effets secondaires préoccupants, y compris le syndrome malin des neuroleptiques (mortel), symptômes parkinsoniens, et la dyskinésie tardive. Les patients maintenus sous neuroleptiques classiques ont aussi à se soucier de la cécité, de caillots sanguins mortels, de coups de chaleur, du gonflement des seins, de fuite des seins, de l’impuissance, de l’obésité, du dysfonctionnement sexuel, des troubles sanguins, des éruptions cutanées douloureuses, des convulsions, du diabète, et de la mort précoce [35-40].

Une fois tous ces facteurs sont pris en compte, il est difficile de conclure que les neuroleptiques classiques sont thérapeutiquement neutres. Au lieu de cela, les observations de la recherche montre le mal qui est fait, et le dossier est cohérent à travers près de 50 années de recherche. [Voir « la frise chronologique de l’échec » dans le document original, annexe A, non traduite]

Un meilleur modèle : l’utilisation sélective des neuroleptiques

À tout le moins, cette histoire fait valoir que le meilleur modèle de soins impliquerait l’utilisation sélective de neuroleptiques. L’objectif serait de minimiser leur utilisation. Plusieurs chercheurs en Europe ont élaboré des programmes basés sur cet objectif, et dans tous les cas, ils ont rapporté de bons résultats. En Suisse, Ciompi a établi une maison sur le modèle de projet de Soteria de Mosher, et en 1992, il a conclu que les patients présentant un premier épisode psychotique traités sans aucun ou avec de très faibles doses de médicaments « ont démontré des résultats significativement meilleurs » que les patients traités classiquement [41]. En Suède, Cullberg a rapporté que 55 % des patients reçus après un premier épisode psychotique dans un programme de soin expérimental étaient sevrés avec succès au bout de trois ans, tandis que les autres étaient maintenus sous des doses extrêmement faibles de la chlorpromazine. En outre, les patients traités de cette manière ont passé moins de jours à l’hôpital que les patients traités de façon conventionnelle au cours de la période de suivi [42, 43]. Lehtinen et ses collègues en Finlande ont maintenant les résultats de cinq ans d’une étude qui a impliqué le traitement des patients présentant un premier épisode psychotique sans neuroleptiques pour les trois premières semaines, puis de lancer le traitement neuroleptique qu’en cas « d’absolue nécessité ». Au bout de cinq ans, 37 % du groupe expérimental n’avait jamais été exposé aux neuroleptiques, et 88 % n’ont jamais été réhospitalisés au cours de la période de suivi de deux à cinq ans [44, 45].

Ces résultats sont bien meilleurs que tout ce qui a été réalisé aux États-Unis en suivant le modèle standard de médication continue. En effet, dans sa méta-analyse de ces études expérimentales, John Bola de l’Université de Californie du Sud a conclu que la plupart « montrent de meilleurs résultats à long terme pour les sujets non médicamentés » [23]

Les atypiques : l’aube d’une nouvelle aire ?

Certes, l’observation de mauvais résultats à long terme revue ici a été le produit des neuroleptiques classiques. Les mauvais résultats peuvent également refléter les pratiques de prescription aux États-Unis qui, jusqu’à la fin des années 1980, impliquaient de mettre les patients sous hautes doses. Les observations de recherche à long terme pour la clozapine et d’autres antipsychotiques atypiques comme rispéridone et l’olanzapine n’ont pas encore été écrites.

On espère que ces nouveaux médicaments mèneront à de meilleurs résultats, mais il y a des raisons d’être sceptiques. Comme il est maintenant largement reconnu, les essais cliniques des neuroleptiques atypiques ont été biaisées lors de la conception d’études les opposant aux anciens neuroleptiques [et non à des placebos], et donc il n’y a aucune preuve convaincante que les nouveaux neuroleptiques sont vraiment mieux [46]. Tandis que le risque de dyskinésie tardive pourrait être réduit avec les antipsychotiques atypiques, ils apportent leur propre lot de nouveaux problèmes, comme un risque accru d’obésité, d’hyperglycémie, de diabète et de pancréatite [47-49]. Ensemble, ces effets secondaires soulèvent la crainte que les antipsychotiques atypiques induisent régulièrement des dysfonctionnements métaboliques d’un certain effet, et donc que leur utilisation à long terme conduira à une mort précoce. Les antipsychotiques atypiques ont également été dénoncés pour causer une augmentation des récepteurs D2, tout comme les anciens, et que l’on croit être le mécanisme qui rend les patients médicamentés biologiquement plus vulnérables à la psychose [50].

Résumé

L’histoire de la médecine est remplie d’exemples de thérapies qui ont été adoptées avec enthousiasme pour une période et puis plus tard jetés comme nuisibles. Un examen scientifique des preuves est censé nous sauver de cette folie aujourd’hui. Et la science a en effet fourni des données de recherche pour guider les pratiques de prescription. Ces preuves révèlent que le maintien de tous les patients atteints de schizophrénie sous neuroleptiques produit de mauvais résultats à long terme, et qu’il y a un grand groupe de patients – au moins 40 % de toutes les personnes diagnostiquées schizophrènes – qui iraient mieux s’il n’avait jamais été exposé aux neuroleptiques, ou, à défaut, aurait été encouragés à se sevrer progressivement. (Le pourcentage de patients diagnostiqués avec un trouble schizo-affectif, ou une forme atténuée de psychose qui pourrait bien vivre sans médicament est sans aucun doute beaucoup plus élevé.)

Cette conclusion n’est pas nouvelle, soit. Il y a près de 25 ans, Jonathan Cole, l’une des figures pionnières en psychopharmacologie, a publié un article au titre provocateur « Traitement neuroleptique de maintenance : le remède est-il pire que le mal ? » Après avoir examiné les données de recherche, il a conclu que « on devrait tenter de déterminer la faisabilité d’un sevrage pour chaque patient »[17]. Les preuves appuient une norme de soins qui implique le sevrage progressif. Les observations de recherche sur les neuroleptiques – et plus particulièrement les études de l’OMS et l’étude IRM par les chercheurs de l’Université de Pennsylvanie – confirme depuis longtemps la sagesse de ses conseils.

En effet, l’étude à long terme de Harding montre que le sevrage progressif est une étape essentielle sur la voie du rétablissement complet. Elle a constaté que un tiers des patients atteints de schizophrénie sortis d’un hôpital de l’État du Vermont dans les années 1950 ont été complètement rétablis trente ans plus tard, et que ce groupe partage une caractéristique : tous avaient depuis longtemps cessé de prendre des neuroleptiques [51]. Elle a conclu que le commandement selon lequel les patients devaient prendre des médicaments toute leur vie était un « mythe » et que, dans la « réalité il pourrait y avoir seulement un petit pourcentage qui ont réellement besoin de prendre des médicaments indéfiniment » [52].

Pourtant, en dépit de tous ces éléments de preuve, aujourd’hui, il n’y a presque pas eu de discussion au sein de la psychiatrie sur l’adoption de pratiques qui impliqueraient l’usage de neuroleptiques de manière sélective, et qui intégrerait le sevrage progressif dans la norme de soins. Au lieu de cela, la psychiatrie se déplace dans la direction opposée et prescrire des neuroleptiques à une population de patients toujours plus large, y compris ceux dits simplement « à risque » de développer une schizophrénie. Bien que cette expansion de l’utilisation des neuroleptiques sert des intérêts financiers évidents, c’est un traitement qui nuit certainement beaucoup.

Annexe A : La chronologie de l’échec

Préclinique

1883 : Les phénothiazines sont développées comme colorants synthétiques.

1934 : Le Département de l’Agriculture des États-Unis développe les phénothiazines, utilisés comme insecticides.

1949 : Les phénothiazines rendent les rats incapables de grimper à une corde.

1950 : Rhone Poulenc synthétise la chlorpromazine, une phénothiazine, utilisée comme anesthésique.

Histoire clinique / neuroleptiques typiques

1954 : La chlorpromazine, commercialisée aux États-Unis sous le nom de Thorazine, induit des symptômes parkinsoniens.

1955 : La chlorpromazine induit des symptômes similaires à l’encéphalite léthargique.

1959 : Premiers rapports concernant les troubles moteurs permanents provoqués par les neuroleptiques, plus tard appelé dyskinésie tardive.

1960 : Des médecins français décrivent une réaction toxique potentiellement mortelle aux neuroleptiques, plus tard appelée syndrome malin des neuroleptiques.

1962 : Le Département d’Hygiène Mentale de Californie montre que la chlorpromazine et d’autres neuroleptiques allongent les durées d’hospitalisation.

1963 : Une étude collaborative de six semaines du NIMH conclut que les neuroleptiques sont des médicaments « anti-schizophréniques » sûrs et efficaces.

1964 : Les neuroleptiques provoquent une détérioration des capacités d’apprentissage chez l’homme et l’animal.

1965 : Après un an de suivi, l’étude collaborative du NIMH montre que les patients traités avec des médicaments sont plus susceptibles d’être ré-hospitalisés que les patients sous placebo.

1968 : Dans une étude sur le sevrage, le NIMH constate que les taux de rechute augmentent en relation directe avec le dosage des médicaments. Plus le dosage initial est élevé, plus le taux de rechute est important.

1972 : Un parallèle est fait entre la dyskinésie tardive et la maladie de Huntington, autrement appelée « lésions cérébrales post-encéphaliques ».

1974 : Des chercheurs de Boston montrent que les taux de rechute étaient plus bas avant l’ère des neuroleptiques, et que les patients traités avec des médicaments sont plus susceptibles de devenir socialement dépendants.

1977 : Une étude randomisée du NIMH montre que les patients schizophrènes non-médiqués ont un taux de rechute de seulement 35 % un an après avoir quitté l’hôpital, tandis que ceux traités avec des médicaments ont un taux de rechute de 45 %.

1978 : L’enquêteur californien Maurice Rappaport rapporte que les patients traités sans neuroleptiques ont des résultats cliniques nettement supérieurs dans un délai de trois ans. Seuls 27 % des patients non-médiqués rechutent dans les trois ans après la sortie de l’hôpital, tandis que les patients médiqués rechutent dans 62 % des cas.

1978 : Des chercheurs canadiens décrivent des changements induits par les médicaments dans le cerveau qui rendent les patients plus vulnérables à la rechute, qu’ils appellent « psychose d’hypersensibilité induite par les neuroleptiques ».

1978 : Les neuroleptiques provoquent la mort de 10 % des cellules dans le cerveau des rats.

1979 : On estime la prévalence de la dyskinésie tardive chez les patients traités avec des médicaments entre 24 % et 56 %.

1979 : La dyskinésie tardive est associée à une déficience cognitive.

1979 : Loren Mosher, chef des études sur la schizophrénie au NIMH, rapporte que les patients de Soteria traités sans neuroleptiques ont des résultats supérieurs après un et deux ans.

1980 : Les chercheurs de NIMH mettent en évidence une augmentation de « l’émoussement affectif » et du « retrait émotionnel » des patients traités avec des médicaments, et que les neuroleptiques n’améliorent pas les « aptitudes sociales » de ces patients.

1982 : Les médicaments anticholinergiques utilisés pour traiter les symptômes parkinsoniens induits par les neuroleptiques aggravent la déficience cognitive.

1985 : L’akathisie induite par les médicaments est associé à une plus grande prévalence du suicide.

1985 : Plusieurs affaires font le lien entre l’akathisie induite par les médicaments et des homicides violents.

1987 : La dyskinésie tardive est associée à une aggravation des symptômes négatifs, à des difficultés posturales, à des troubles de l’élocution, à une détérioration des capacités psychosociales et à un déficit de la mémoire. Les chercheurs concluent qu’il peut s’agir d’un « trouble à la fois moteur et démentiel ».

1992 : L’Organisation Mondiale de la Santé montre que le traitement de la schizophrénie dans les pays pauvres donne des résultats bien supérieurs, où seuls 16 % des patients sont maintenus continuellement sous neuroleptiques. L’OMS conclue que vivre dans une nation développée est un « prédicteur fort » qu’un patient ne se rétablira jamais complètement.

1992 : Des chercheurs admettent que les neuroleptiques provoquent une pathologie reconnaissable, qu’ils nomment « syndrome déficitaire induit par les neuroleptiques ». En plus de la maladie de Parkinson, de l’akathisie, de l’émoussement affectif et de la dyskinésie tardive, les patients traités avec des neuroleptiques souffrent d’un accroissement de l’incidence de la cécité, des caillots sanguins mortels, de l’arythmie, des coups de chaleur, des seins qui gonflent, des fuites de poitrines, de l’impuissance, de l’obésité, des troubles sexuels, des troubles du système circulatoire, des éruptions cutanées, des convulsions et de la mort prématurée.

1994 : on observe que les neuroleptiques provoquent une augmentation du volume du noyau caudé dans le cerveau.

1994 : Des enquêteurs de Harvard rapportent que les résultats cliniques dans le traitement de la schizophrénie aux États-Unis semblent s’être détériorés au cours des 20 dernières années, et qu’ils ne sont désormais pas meilleurs que dans les premières décennies du 20e siècle.

1995 : Au cours des deux années suivant la sortie de l’hôpital, le taux de rechute des patients schizophrènes « du monde réel » traités avec des neuroleptiques serait supérieur à 80 %, ce qui est beaucoup plus élevé que dans l’ère pré-neuroleptique.

1995 : La « qualité de vie » des patients traités avec des médicaments est jugée « très pauvres ».

1998 : Des études IRM montrent que les neuroleptiques provoquent une hypertrophie du noyau caudé, du putamen et du thalamus dans le cerveau, « associée à une plus grande sévérité des symptômes négatifs et positifs ».

1998 : La consommation de neuroleptiques est associée à une atrophie du cortex cérébral.

1998 : Des chercheurs de Harvard concluent que le « stress oxydatif » peut être le processus par lequel les neuroleptiques causent des dommages neuronaux dans le cerveau.

1998 : La combinaison de deux neuroleptiques ou plus augmente le risque de mort précoce.

2000 : La consommation de neuroleptiques est associée à une augmentation des caillots sanguins mortels.

2003 : La consommation de neuroleptiques atypiques est associée à un risque accru d’obésité, d’hyperglycémie, de diabète et de pancréatite.

Bibliographie

[1] Cole J, Klerman G, Goldberg S. The National Institute of Mental Health Psychopharmacology Service Center Collaborative Study Group. Phenothiazine treatment in acute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1964 ; 10 :246–61.

[2] Gilbert P, Harris M, McAdams L, Jeste D. Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1995 ; 52 :173–88.

[3] Shorter E. Ahistoryofpsychiatry. NewYork : Wiley ; 1997. p. 255.

[4] Hegarty J, Baldessarini R, Tohen M, Waternaux C. One hundred years of schizophrenia : a meta-analysis of the outcome literature. Am J Psychiatry 1994 ; 151 :1409–16.

[5] Holden C. Deconstructing schizophrenia. Science 2003 ; 299 :333–5.

[6] Weiden P, Aquila R, Standard J. Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome in schizophrenia. J Clin Psychiatry 1996 ; 57(Suppl 11) :53–60.

[7] Harvey P. Cognitive impairment in schizophrenia : its characteristics and implications. Psychiatr Ann 1999 ; 29 :657–60.

[8] Stip E. Happy birthday neuroleptics ! 50 years later : la folie du doute. Eur Psychiatry 2002 ; 17(3) :115–9.

[9] Brill H, Patton R. Analysis of population reduction in New York State mental hospitals during the first four years of large scale therapy with psychotropic drugs. Am J Psychiatry 1959 ; 116 :495–508.

[10] Brill H, Patton R. Clinical-statistical analysis of population changes in New York State mental hospitals since introduction of psychotropic drugs. Am J Psychiatry 1962 ; 119 :20–35.

[11] Council of State Governments. The mental health programs of the forty-eight states. Chicago : The Council ; 1950. p 4–13.

[12] Rusk H. States map a new attack to combat mental illness. New York Times 1954 ; 21 :4–13.

[13] Epstein L, Morgan R, Reynolds L. An approach to the effect of ataraxic drugs on hospital release rates. Am J Psychiatry 1962 ; 119 :36–47.

[14] Scull A. Decarceration : community treatment and the deviant, a radical view. New Brunswick, NJ : Rutgers University Press ; 1984.

[15] Schooler N, Goldberg S, Boothe H, Cole J. One year after discharge : community adjustment of schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1967 ; 123 :986–95.

[16] Prien R, Levine J, Switalski R. Discontinuation of chemotherapy for chronic schizophrenics. Hosp Community Psychiatry 1971 ; 22 :20–3.

[17] Gardos G, Cole J. Maintenance antipsychotic therapy : is the cure worse than the disease ? Am J Psychiatry 1977 ; 133 :32–6.

[18] Bockoven J, Solomon H. Comparison of two five-year follow-up studies : 1947–1952 and 1967–1972. Am J Psychiatry 1975 ; 132 :796–801.

[19] May P, Tuma A, Dixon W. Schizophrenia : a follow-up study of the results of five forms of treatment. Arch Gen Psychiatry 1981 ; 38 :776–84.

[20] Carpenter W, McGlashan T, Strauss J. The treatment of acute schizophrenia without drugs : an investigation of some current assumptions. Am J Psychiatry 1977 ; 134 : 14–20.

[21] Rappaport M, Hopkins H, Hall K, Belleza T, Silverman J. Are there schizophrenics for whom drugs may be unnecessary or contraindicated. Int Pharmacopsychiatry 1978 ; 13 :100–11.

[22] Mathews S, Roper M, Mosher L, Menn A. A non-neuroleptic treatment for schizophrenia : analysis of the two-year postdischarge risk of relapse. Schizophr Bull 1979 ; 5 :322–32.

[23] Bola J, Mosher L. Treatment of acute psychosis without neuroleptics : two-year outcomes from the Soteria Project. J Nerv Ment Dis 2003 ; 191 :219–29.

[24] Chouinard G, Jones B, Annable L. Neuroleptic-induced supersensitivity psychosis. Am J Psychiatry 1978 ; 135 :1409–10.

[25] Chouinard G, Jones B. Neuroleptic-induced supersensitivity psychosis : clinical and pharmacologic characteristics. Am J Psychiatry 1980 ; 137 :16–20.

[26] Leff J, Sartorius N, Korten A, Ernberg G. The International Pilot Study of Schizophrenia : five-year follow-up findings. Psychol Med 1992 ; 22 :131–45.

[27] Jablensky A, Sartorius N, Ernberg G, Ansker M, Korten A, Cooper J, et al. Schizophrenia : manifestations, incidence and course in different cultures, A World Health Organization ten-country study. Psychol Med 1992 ; 20(Monograph Suppl) :1–95.

[28] Gur R, Cowell P, Turetsky B, Gallacher F, Cannon T, Bilker W, et al. A follow-up magnetic resonance imaging study of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 :145–52.

[29] Chakos M, Lieberman J, Bilder R, Borenstein M, Lerner G, Bogerts B, et al. Increase in caudate nuclei volumes of first-episode schizophrenic patients taking antipsychotic drugs. Am J Psychiatry 1994 ; 151 :1430–6.

[30] Madsen A, Keiding A, Karle A, Esbjerg S, Hemmingsen R. Neuroleptics in progressive structural brain abnormalities in psychiatric illness. The Lancet 1998 ; 352 :784–5.

[31] Gur R, Maany V, Mozley D, Swanson C, Bilker W, Gur R. Subcortical MRI volumes in neuroleptic-naive and treated patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1998 ; 155 :1711–7.

[32] Hogarty G, Ulrich R. The limitations of antipsychotic medication on schizophrenia relapse and adjustment and the contributions of psychosocial treatment. J Psychiatr Res 1998 ; 32 :243–50.

[33] Baldessarini R, Viguera A. Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1995 ; 52 :189–91.

[34] Viguera A, Baldessarini R, Hegarty J, Van Kammen D, Tohen M. Clinical risk following abrupt and gradual withdrawal of maintenance neuroleptic treatment. Arch Gen Psychiatry 1997 ; 54 :49–55.

[35] Lewander T. Neuroleptics and the neuroleptic-induced deficit syndrome. Acta Psychiatr Scand 1994 ; 89(Suppl 380) :8–13.

[36] Keefe R, Bollini A, Silva S. Do novel antipsychotics improve cognition ? A report of a meta-analysis. Psychiatr Ann 1999 ; 29 :623–9.

[37] Arana G. An overview of side effects caused by typical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2000 ; 61(Suppl 8) :5–13.

[38] Kane J, Freeman H. Towards more effective antipsychotic treatment. Br J Psychiatry 1994 ; 165(Suppl 25) :22–31.

[39] Glazer W. Review of incidence studies of tardive dyskinesia associated with atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2000 ; 61(Suppl 4) :15–20.

[40] Glazer W. Expected incidence of tardive dyskinesia associated with atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2000 ; 61(Suppl 4) :21–5.

[41] Ciompi L, Dauwalder H, Maier C, Aebi E, Trutsch K, Kupper Z, et al. The Pilot Project Soteria Berne. Br J Psychiatry 1992 ; 161(Suppl 18) :145–53.

[42] Cullberg J. Integrating psychosocial therapy and low dose medical treatment in a total material of first episode psychotic patients compared to treatment as usual : a three-year followup. Med Arch 1999 ; 53 :167–70.

[43] Cullberg J. One-year outcome in first episode psychosis patients in the Swedish Parachute Project. Acta Psychiatr Scand 2002 ; 106 :276–85.

[44] Lehtinen V, Aaltonen J, Koffert T, Rakkolainen V Syvalahti E. Two-year outcome in first-episode psychosis treated according to an integrated model. Is immediate neuroleptisation always needed ? Eur Psychiatry 2000 ; 15 :312–20.

[45] Lehtinen K. Finnish needs-adapted project : 5-year outcomes. Madrid, Spain : World Psychiatric Association International Congress ; 2001.

[46] Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia : systematic overview and meta-regression analysis. Br Med J 2000 ; 321 :1371–6.

[47] Liebzeit K, Markowitz J, Caley C. New onset diabetes and

atypical antipsychotics. Eur Neuropsychopharmacol 2001 ; 11 :25–32.

[48] Goode E. Schizophrenia drugs may raise diabetes risk, study says. New York Times 2003 ; 25.

[49] Goode E. Pancreatitis risk seen in schizophrenia drugs. New York Times 2003 ; 2.

[50] Silvestri S, Seeman M, Negrete J, Houle S, Shammi C, Remington G, et al. Increased dopamine d2 receptor binding after long-term treatment with antipsychotics in humans : a clinical PET study. Psychopharmacology 2000 ; 152 :174–80.

[51] McGuire P. New hope for people with schizophrenia. APA Monitor 2000 ; 31(number 2). Available from : http://www.apa.org/monitor/feb00/schizophrenia.html.

[52] Harding C, Zahniser J. Empirical correction of seven myths about schizophrenia with implications for treatment. Acta Psychiatr Scand 1994 ; 90(Suppl 384) :140–6.

1 Au début des années 1960, May a mené une étude qui a comparé cinq formes de traitement : médicaments, électrochocs, psychothérapie, psychothérapie plus médicaments, et thérapie par l’environnement. Sur le court terme, les résultats étaient meilleurs pour les patients traités par médicaments. En conséquence, l’étude a été citée comme une preuve selon laquelle les patients schizophrènes ne pouvaient pas être traités avec une psychothérapie. Cependant, les résultats à long terme racontaient une histoire plus nuancée. 59 % des patients initialement traités avec la thérapie environnementale sans médicaments ont été libérés avec succès dans la période initiale de l’étude, et ce groupe « a fonctionné au cours de la période de suivi au moins aussi bien, sinon mieux, que les patients traités avec succès avec les autres méthodes ». Ainsi, l’étude de May suggère que la majorité des patients de premier épisode psychotique iraient mieux sur le long terme s’ils étaient initialement traités avec la « thérapie par l’environnement » plutôt qu’avec des médicaments [19].